Mill s'inscrit contre toute une tradition philosophique défendant une éthique naturaliste, consistant à affirmer qu'une existence humaine accomplie, heureuse et même vertueuse correspondrait à une vie prenant la nature comme modèle.

Du précepte stoïcien « naturam sequi » (suivre la nature) à Rousseau, le naturalisme moral qu'il combat invite à renoncer aux désirs irréalisables que la société impose à l'individu. Selon le naturalisme, il s'agit pour l'homme de se recentrer sur les besoins essentiels à sa nature, d'accepter son inscription et sa soumission nécessaires dans un Tout qui le dépasse et dont il doit accepter fatalement et indifféremment le cours. Il est invité à renoncer aux artifices aliénant de la culture et de la société pour embrasser une existence spontanée, simple et sans fard. À la fois authenticité, simplicité et harmonie, la nature serait indéfectiblement favorable à la vie bonne.

Face à cette vénération de la nature, Mill affirme au contraire que « la conformité à la nature n'a absolument rien à voir avec le bien et le mal » et même, plus radicalement, s'il faut vraiment choisir, que la nature est plutôt pour l'homme du côté du mal : « La nature accomplit chaque jour presque tous les actes pour lesquels les hommes sont emprisonnés ou pendus lorsqu'ils les commettent envers leurs congénères. »

Ainsi, seuls la culture et l'artifice permettent à l'homme de survivre, non pas avec, mais face à une nature qui se présente d'abord à l'homme comme un immense danger et un ennemi. L'amélioration de la condition humaine consiste à transformer l'ordre spontané de la nature, et non à s'y soumettre.

L'argumentation de Mill s'articule en plusieurs moments.

• Il analyse d'abord les multiples sens du concept de nature puis critique l'éthique naturaliste et la conception normative de la nature.
• Il tire ensuite les conséquences théologiques de cette thèse et s'oppose à la conception judéo-chrétienne de la nature.
• Enfin, il s'intéresse plus spécifiquement à la question de la nature humaine et cherche à savoir si cette dernière est bonne ou mauvaise.

À la toute fin du texte, John Stuart Mill revient sur un dernier sens du terme « naturel », dont il va conférer un sens positif. Naturel peut, en effet, se dire de ce qui est irréfléchi, spontané, sans fard, sans affectation et sans déguisement : par exemple, être naturel, agir naturellement.

Ce sens est positif, dit Mill, car il renvoie à un type d'attitude morale spécifique qui est celui de la sincérité. Ainsi reconnaît-on la valeur d'un acte réalisé « naturellement », c'est-à-dire sans arrière-pensée, par rapport au même acte, mais effectué dans un certain but, hypocrite et dissimulé : c'est cette même distinction que l'on retrouve dans toute la philosophie morale, et que Kant formulait en dissociant le fait d'agir par devoir et le fait d'agir conformément au devoir.

John Stuart Mill conclut donc en rejetant entièrement la conception normative de la nature, et en la ravalant au rang de théorie naïve sur la réalité de la nature ainsi que sur la réalité de l'homme : la nature ne peut pas faire l'objet d'une conformation éthique de la part de l'homme, car cela entraînerait soit un truisme soit une impossibilité. Au contraire, tout progrès matériel et moral chez l'homme ne s'obtient que par une victoire sur la nature, et ce au moyen de procédés entièrement artificiels.

Par conséquent, Mill critique toute conception normative fondée sur la distinction de qualités dites « naturelles » ou « artificielles » : par exemple, l'adoption de conduites « contre-nature » n'a rien d'immoral, ces dernières pouvant parfois même être bien meilleures que certaines conduites dites « naturelles ».

Le respect du devoir moral, par exemple, se réalise toujours à l'encontre de nos désirs spontanés et naturels : il n'y aurait aucune justice sans un effort artificiel de la part de l'homme pour respecter des lois morales ou même juridiques qui s'opposent à ses impulsions naturelles. À l'inverse, Mill affirme qu'il ne peut y avoir aucune justification à l'atténuation juridique ou morale d'actes considérés comme étant « naturels » : par exemple, un crime « passionnel » ne saurait être inférieurement condamné qu'un crime « de sang froid » sous prétexte que le premier serait compréhensible naturellement et donc en partie excusable.

Le « naturam sequi » du naturalisme moral n'a donc aucune portée morale réelle, car le cours de la nature est entièrement indépendant et entièrement indifférent du bien humain. Mill achève ainsi son essai par l'inversion normative suivante : le devoir de l'homme ne consiste ni à se soumettre ni à imiter une nature idéale, mais bien au contraire à modifier la nature afin de la rendre conforme à l'idéal de justice que se fixe l'homme.

La réflexion de Mill sur la nature prend le contre-pied des courants de pensée habituels au XIX^e siècle, mais elle trouve une actualité au XX^e siècle. L'avancée des techniques a conduit à un rejet de l'artificiel ; ses détracteurs le rejettent prétextant qu'il est « contre nature ». La pensée de Mill permet de dépasser le cadre étroit de ce reproche, et sera notamment une influence pour le philosophe australien contemporain Peter Singer qui dit lors d'une conférence en 2006 : « en commençant son essai   par souligner l'influence de mots tels que “nature” et “naturel” sur notre mode de pensée et sur nos sentiments, Mill aurait aussi bien pu écrire pour le XX^e ou le XXI^e siècle que pour le XIX^e. Dans les discussions sur des questions telles que la fécondation in vitro, l'euthanasie, les modifications génétiques et le clonage, l'objection la plus courante consiste à dire que telle technique ou procédure nouvelle qu'on propose est “contre nature”. J'ai eu à faire face à ce type d'arguments pendant des années et je suis maintenant convaincu que Mill a absolument raison quand il écrit que ces mots sont devenus “l'une des sources les plus abondantes de faux jugements esthétiques, de fausse philosophie, de fausse moralité, et même de mauvaises lois” ».