Dans le prologue, Rabelais s'adresse à ses lecteurs et lectrices.

Buveurs très illustres et vous, vérolés¹ très précieux […], Alcibiade dans le dialogue de Platon intitulé Le Banquet, louant son précepteur Socrate, sans conteste prince des philosophes, dit entre autres qu'il est semblable aux silènes. Les silènes étaient jadis des petites boîtes telles que nous en voyons aujourd'hui dans les boutiques des pharmaciens, peintes sur le dessus de figures joyeuses et frivoles […]. Mais au dedans on conservait les fines drogues², […] les pierreries et autres choses précieuses. Selon Alcibiade, tel était Socrate, car en le voyant du dehors et en le jugeant sur son apparence extérieure, vous n'en auriez pas donné une pelure d'oignon, tant il était laid de corps et ridicule d'allure : le nez pointu, le regard d'un taureau, le visage d'un fou, simple dans ses mœurs, rustique dans ses vêtements, pauvre en argent, malchanceux avec les femmes, inapte à toutes les fonctions de la République, toujours à rire, toujours à boire avec chacun, toujours à se moquer, toujours à dissimuler son divin savoir. Mais en ouvrant cette boîte, vous y auriez trouvé une céleste et inestimable drogue : intelligence surhumaine, vertu merveilleuse, courage invincible, sobriété inégalée, contentement certain, assurance parfaite, détachement incroyable envers tout ce pourquoi les humains veillent, courent, travaillent, naviguent et bataillent tant.

À quel propos, à votre avis, tend ce prélude et coup d'essai ? C'est que vous, mes bons disciples […], quand vous lisez les joyeux titres de certains livres de notre invention, comme Gargantua, Pantagruel, Fessepinte, La Dignité des braguettes […] etc., vous jugez trop facilement que n'y sont traités que moqueries, folâtreries et mensonges joyeux, vu que l'enseigne extérieure (c'est‑à‑dire le titre) est, au premier abord, généralement perçue comme relevant de la dérision et de la plaisanterie. Mais il ne convient pas d'estimer les œuvres des humains avec une telle légèreté. Car vous‑mêmes dites que l'habit ne fait pas le moine […]. C'est pourquoi il faut ouvrir le livre et soigneusement peser ce qui y est exposé. Alors vous saurez que la drogue contenue dedans est d'une tout autre valeur que ne le promettait la boîte […]. Et même si le sens littéral vous offre des matières assez joyeuses et correspondant au titre, il faut pourtant ne pas en rester là […], mais interpréter à plus haut sens³ ce que peut‑être vous croyiez dit de gaieté de cœur⁴. N'avez‑vous jamais crocheté de bouteille ? Nom d'un chien ! Rappelez‑vous la contenance⁵ que vous aviez. N'avez‑vous jamais vu un chien rencontrant quelque os à moelle ? […] Si oui, vous avez pu noter avec quelle dévotion il le guette, avec quel soin il le garde, avec quelle ferveur il le tient, avec quelle prudence il l'entame, avec quelle affection il le brise et avec quelle vitesse il le suce. […] Quel bien espère‑t‑il ? Rien qu'un peu de moelle. Il est vrai que ce peu est plus délicieux que le beaucoup de toutes autres nourritures parce que la moelle est un aliment parfait, comme le dit Galien⁶ […]. À l'exemple du chien il vous faut être sages pour humer, sentir et estimer ces beaux livres de haute graisse […] puis par une lecture attentive et une méditation fréquente, rompre l'os et sucer la substantifique moelle.